Alloimmunthrombozytopenie bei Neugeborenen

Fetale und neonatale alloimmune Thrombozytopenie
Andere Namen	fetale und neonatale alloimmune Thrombozytopenie (FNAIT), feto-mütterliche alloimmune Thrombozytopenie (FMAITP, FMAIT)
Spezialität	Pädiatrie

Neonatal Alloimmunthrombozytopenie ( NAITP, NAIT, NATP oder NAT) ist eine Krankheit, die Babys in denen wirkt sichdie Thrombozytenzahl verringert, weil das Immunsystem greift die Mutter ihr Fötus 'oder Neugeborenen Blutplättchen. Eine niedrige Thrombozytenzahl erhöht das Blutungsrisiko beim Fötus und Neugeborenen.Wenn die Blutung im Gehirn auftritt, kann es zu Langzeiteffekten kommen.

Platelet - Antigene werden von Mutter und Vater geerbt. NAIT wird durch Antikörper verursacht, die für Thrombozytenantigene spezifisch sind, die vom Vater geerbt wurden, aber bei der Mutter fehlen.Fetomaternale Transfusionen (oder fetomaternale Blutungen) führen zur Erkennung dieser Antigene durch das Immunsystem der Mutter als Nicht-Selbst, mit der anschließenden Erzeugung alloreaktiver Antikörper, die die Plazenta durchqueren. NAIT wird daher durch die transplazentare Passage von mütterlichen Blutplättchenspezifischen Alloantikörpern und selten menschlichen Leukozytenantigen ( HLA) -Alloantikörpern (die von Blutplättchen exprimiert werden) gegen Feten verursacht, deren Blutplättchen die entsprechenden Antigene exprimieren.

NAIT tritt irgendwo zwischen 1/800 und 1/5000 Lebendgeburten auf.Neuere Studien zu NAIT scheinen darauf hinzudeuten, dass es bei etwa 1/600 Lebendgeburten in der kaukasischen Bevölkerung auftritt.

Inhalt

• 1 Anzeichen und Symptome
  • 1.1 Verwandte Bedingungen
  • 1.2 Andere Bedingungen, die eine niedrige Thrombozytenzahl verursachen
• 2 Pathophysiologie
• 3 Diagnose
• 4 Behandlung
  • 4.1 Während der Schwangerschaft
    • 4.1.1 Invasives Management
    • 4.1.2 Nicht-invasives Management
  • 4.2 Nach der Geburt
• 5 Referenzen
• 6 Externe Links

Anzeichen und Symptome

Die Diagnose einer NAIT wird normalerweise nach einem zufälligen Befund einer niedrigen Thrombozytenzahl bei einer Blutuntersuchung oder aufgrund von Blutungskomplikationen gestellt, die von Blutergüssen oder Petechien bis zu intrakraniellen Blutungen beim Fötus oder Neugeborenenreichen.

Häufig ist die Verringerung der Thrombozytenzahl gering und die betroffenen Neugeborenen bleiben weitgehend asymptomatisch.NAIT ist die häufigste Ursache für eine sehr niedrige Thrombozytenzahl und die häufigste Ursache für intrakranielle Blutungen im Begriff Neugeborener.

Bei schwerer Thrombozytopenie können die Neugeborenen bei oder einige Stunden nach der Entbindung Blutungskomplikationen aufweisen.Die schwerwiegendste Komplikation ist eine intrakranielle Blutung, die bei etwa 10% der symptomatischen Babys zum Tod oder in 20% der Fälle zu neurologischen Folgen führt.80% der intrakraniellen Blutungen treten vor der Geburt auf.Nach der Geburt besteht das größte Blutungsrisiko in den ersten vier Lebenstagen.

Verwandte Bedingungen

Immunthrombozytopenische Purpura ( ITP), manchmal auch als idiopathische thrombozytopenische Purpura bezeichnet, ist eine Erkrankung, bei der Autoantikörper gegen die eigenen Blutplättchen eines Patienten gerichtet sind und Blutplättchenzerstörung und Thrombozytopenie verursachen.Anti-Thrombozyten-Autoantikörper bei einer schwangeren Frau mit immuner thrombozytopenischer Purpura greifen die eigenen Thrombozyten der Patientin an, durchqueren auch die Plazenta und reagieren gegen fetale Thrombozyten.Daher ist ITP eine signifikante Ursache für fetale und neonatale Immunthrombozytopenie.Ungefähr 10% der von ITP betroffenen Neugeborenenhaben Thrombozytenzahlen lt;50.000 μL ⁻¹und 1% bis 2% haben ein Risiko für intrazerebrale Blutungen, vergleichbar mit Säuglingen mit NAIT.

Mütter mit Thrombozytopenie oder einer früheren Diagnose von ITP sollten auf Serum-Anti-Thrombozyten-Antikörper getestet werden.Eine Frau mit symptomatischer Thrombozytopenie und einem identifizierbaren Anti-Thrombozyten-Antikörper sollte mit einer Therapie für ihre ITP begonnen werden, die Steroide oder IVIG umfassen kann.Eine fetale Blutanalyse zur Bestimmung der Thrombozytenzahl wird im Allgemeinen nicht durchgeführt, da die ITP- induzierte Thrombozytopenie beim Fötus im Allgemeinen weniger schwerwiegend ist als die NAIT.Thrombozyten-Transfusionen können bei Neugeborenen je nach Grad der Thrombozytopenie durchgeführt werden.

Andere Zustände, die eine niedrige Thrombozytenzahl verursachen

Andere Zustände, die beim Neugeborenen eine niedrige Thrombozytenzahl verursachen können, umfassen bakterielle und virale Infektionen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und andere seltene angeborene Zustände, die mit einer niedrigen Thrombozytenzahl verbunden sind.

Pathophysiologie

Thrombozyten haben viele Proteine ​​auf ihrer Oberfläche.Jede Person hat einen anderen Satz von Proteinen, die von ihren Eltern geerbt werden.Diese verschiedenen Thrombozytenproteine ​​bilden unterschiedliche Thrombozytengruppen, genau wie unterschiedliche Proteine ​​auf roten Blutkörperchen unterschiedliche Blutgruppen bilden. Diese Unterschiede wirken sich nicht auf die Funktionsweise der Blutplättchen aus.Wenn ein Baby jedoch ein Protein erbt, das sich auf den Blutplättchen des Vaters befindet, aber in den Blutplättchen der Mutter nicht vorhanden ist, kann die Mutter auf dieses Fremdprotein reagieren, indem sie einen Antikörper entwickelt, der dagegen kämpft.

Dieser Antikörper kann vom Blut der Mutter in das Blut des Babys übergehen und sich an die Blutplättchen des Babys anlagern.Dieser Antikörper zerstört die Blutplättchen des Babys und unterdrückt die Produktion fetaler Blutplättchen. Es wird auch angenommen, dass sie die Blutgefäßwände schwächen (Gefäßintegrität) und die Produktion neuer Blutgefäße beeinflussen ( Angiogenese ).Dies führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko für das Baby und kann zum Tod des Babys führen.Die Antikörper der Mutter können wochenlang im Blutkreislauf des Babys verbleiben, und Blutungen können beim Baby vor der Geburt (fötal), während der Geburt oder nach der Geburt (neugeboren) auftreten.

Eine Reihe verschiedener Proteine ​​kann NAIT verursachen. Etwa 80% der Fälle werden durch Antikörper gegen das Thrombozytenantigen HPA- 1a, 15% durch Anti- HPA- 5b und 5% durch andere Antikörper (z. B. HPA- 1b, HPA- 15) verursacht. HPA -3 und HPA -9b). HPA -1a ist in 98% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten, wasdarauf hindeutet,dass etwa 2% der Frauen, die HPA -1a negativ miteinem Risiko für sein NAIT während derSchwangerschaft.Natürlich muss auch die Antigenexpression des Vaters berücksichtigt werden - in den meisten Fällen ist der Vater HPA- 1a / 1a oder 1a / 1b und die Mutter ist HPA- 1b / 1b mit Anti- HPA- 1a-Antikörpern.Bei Frauen asiatischer Abstammung sind HPA- 4-Antigene am häufigsten betroffen.

Studien haben eine Beziehung zwischen dem mütterlichen HLA- Typ DRw52a (DRB3 * 0101) und der Entwicklung von Anti- HPA- 1a gezeigt.

Die beleidigenden Antikörper sind vom IgG-Subtyp und daher in der Lage, die Plazenta zu überqueren und in den fetalen Kreislauf einzutreten.

Im Gegensatz zu hämolytischen Erkrankungen des Fetus und des Neugeborenen tritt NAIT in bis zu 50% der Fälle während der ersten Schwangerschaft auf, und die betroffenen Feten könnensehr früh während der Schwangerschaft (bereits in der 20. Schwangerschaftswoche)eine schwere Thrombozytopenie (lt;50.000 μL ⁻¹) entwickeln. im Einklang mit der Entwicklung von Thrombozytenantigenen und der Mehrzahl der Zeit in der Gebärmutter ).Normalerweise nimmt die Thrombozytopenie mit fortschreitender Schwangerschaft zu.Während der ersten Schwangerschaft wird NAIT häufig erst bei der Geburt festgestellt, wenn das Neugeborene klassische Symptome einer Thrombozytopenie aufweist, einschließlich Petechien, Blutergüsse oder intrakranielle Blutungen.In der Gebärmutter tritt eine intrakranielle Blutung in etwa 10% bis 30% der betroffenen Fälle auf (und NAIT wird in den meisten Fällen einer intrakraniellen Blutung aufgrund einer Thrombozytopenie als die zugrunde liegende Ursache angesehen - größer als alle anderen Ursachen einer Thrombozytopenie zusammen).Das Blutungsrisiko steht in umgekehrter Beziehung zur Thrombozytenzahl mit dem größten Risiko, wenn die Thrombozytenzahl unter 100.000 μL ^{−1 liegt}.

Eswurde geschätzt, dassdas Wiederauftreten von NAIT in nachfolgenden Schwangerschaften, in denen der Fötus auch das Zielplättchenantigen trägt, mehr als 80% beträgt.Nachfolgende Fälle von NAIT können gleichwertig oder schwerwiegender sein.

Die fetale Reaktion auf NAIT ist variabel und kann eine kompensatorische extramedulläre Hämatopoese umfassen.In seltenen Fällen können sich fetale Hydrops entwickeln.Eine fetale Anämie (bei Vorliegen einer Inkompatibilität der roten Blutkörperchen) kann ebenfalls auftreten.

Diagnose

Ärzte können eine Diagnose von NAIT in Betracht ziehen, wenn sie Blutungen oder Blutergüsse bei einem Baby oder niedrige Thrombozytenzahlen bei einer Blutuntersuchung nach der Geburt oder neurologische Symptome bemerken.Einige Babys haben möglicherweise einen bestimmten Hautausschlag, der als „ Petechien “ bezeichnet wird.Wenn eine NAIT-Diagnose vermutet wird, sollte das Baby so behandelt werden, als hätte es NAIT, bis die Diagnose bestätigt wird.

Die Diagnose wird durch die Entnahme von Blutproben von den Eltern des Babys und manchmal vom Baby bestätigt.Eine mütterliche und väterliche Thrombozytenantigen-Phänotypisierung und ein Screening des mütterlichen Serums auf Anti-Thrombozyten-Antikörper können durchgeführt werden.Zusätzlich kann eine Thrombozytenantigen- Genotypisierung am mütterlichen und väterlichen Blut durchgeführt werden, um die genaue Art der Inkompatibilität zu bestimmen.

Die Anzahl der Neugeborenen-Thrombozyten bei Labortests liegt typischerweise unter 20.000 μL ⁻¹.Höhere Zahlen können auf eine andere Diagnose hinweisen, wie z. B. eine mütterliche Immunthrombozytopenie-Purpura.

Selbst bei leicht betroffenen Babys ist es wichtig, das Baby vollständig zu untersuchen und zu diagnostizieren, da die Ergebnisse für eine wirksame Behandlung künftiger Schwangerschaften von entscheidender Bedeutung sein können.

Behandlung

Während der Schwangerschaft

Eine vorgeburtliche Behandlung findet nur statt, wenn eine Mutter ein zuvor betroffenes Baby oder ein Familienmitglied ein betroffenes Baby bekommen hat.

Interventionen können als invasiv oder nicht invasiv klassifiziert werden.

Eine Überprüfung der Evidenz hat gezeigt, dass das invasive Management zu einer relativ hohen Komplikationsrate (hauptsächlich vorzeitiger Kaiserschnitt im Notfall) von 11% pro behandelter Schwangerschaft führte.Das nichtinvasive Management erwies sich ebenfalls als wirksam, jedoch ohne die relativ hohe Rate an unerwünschten Ergebnissen, die beim invasiven Management beobachtet wurden.Sie kamen zu dem Schluss, dass das First-Line-Management vor der Geburt bei NAIT mit wöchentlicher intravenöser Immunglobulinverabreichung mit oder ohne Zusatz von Kortikosteroiden nicht invasiv sein sollte.

Jüngste internationale Richtlinien haben jetzt die nicht-invasive Verwaltung von NAIT empfohlen.Zuvor gab es keinen internationalen Konsens über das optimale vorgeburtliche Management von NAIT, und zahlreiche Strategien wurden in verschiedenen Zentren angewendet, die sich auf vorgeburtliche Behandlungen spezialisiert hatten.

Invasives Management

Die fetale Blutentnahme aus der Nabelschnur und die intrauterine Blutplättchentransfusion war die erste vorgeburtliche Behandlung für NAIT, um eine intrazerebrale Blutung zu verhindern.Dies wird jedoch aufgrund des ernsthaften Schadensrisikos nicht mehr routinemäßig empfohlen. Eine Cordozentese bei niedriger Thrombozytenzahl kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen, darunter eine Verlangsamung des Herzens des Babys (fetale Bradykardie), eine Tamponade der Schnur und Blutungskomplikationen beim Baby, einschließlich Ausbluten. Es wird geschätzt, dass die fetale Blutentnahme bei 1,3% der Eingriffe zum Tod des Babys führt. Die Inzidenz variiert jedoch erheblich von Zentrum zu Zentrum.Mit einem Gesamtrisiko für den Tod des Fetus aufgrund der wiederholten Eingriffe von ca. 3% (17 Todesfälle bei 485 Schwangerschaften).

Angesichts der kurzen Lebensdauer transfundierter Blutplättchen sind außerdem regelmäßig Transfusionen erforderlich, was das allgemeine Todesrisiko des Babys erhöht.Wenn intrauterine Thrombozyten-Transfusionen durchgeführt werden, werden diese im Allgemeinen wöchentlich wiederholt (die Thrombozytenlebensdauer nach der Transfusion beträgt ungefähr 8 bis 10 Tage).Dem Fötus verabreichte Blutplättchen müssen negativ für dasTäterantigen sein(häufig HPA- 1a, wie oben angegeben).Viele Blutversorger (wie das Amerikanische Rote Kreuz, NHS Blood and Transplant, United Blood Services ) haben HPA- 1a- und 5b-negative Spenderidentifiziert.Ein alternativer Spender ist die Mutter, die natürlich negativ für das Täterantigen ist.Sie muss jedoch die allgemeinen Kriterien für eine Spende erfüllen und die von der Mutter erhaltenen Blutplättchen müssen gewaschen werden, um den störenden Alloantikörper zu entfernen, und bestrahlt werden, um das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu verringern.Wenn Blutplättchentransfusionen dringend benötigt werden, können inkompatible Blutplättchen verwendet werden, mit dem Verständnis, dass sie möglicherweise weniger wirksam sind und dass die Verabreichung eines Blutprodukts ein Risiko birgt.

Alle verabreichten zellulären Blutprodukte müssen bestrahlt werden, um das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit beim Fötuszu verringern.Darüber hinaus sollten alle verabreichten Blutprodukte ein CMV- reduziertes Risiko aufweisen ( CMV- seronegativ und leukoreduziert werden für die Zwecke der CMV- Risikominderungals im Wesentlichen gleichwertigangesehen).

Nicht-invasives Management

Eswurde gezeigt, dass dieVerwendung von intravenösem Immunglobulin ( IVIG) während der Schwangerschaft und unmittelbar nach der Geburt dazu beiträgt, die Auswirkungen von NAIT bei Säuglingenzu verringern oder zu lindernund die Schwere der Thrombozytopenie zu verringern.Die häufigste Behandlung sind wöchentliche IVIG- Infusionen in einer Dosierung von 1 g / kg ab der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche bei Frauen, die ein zuvor betroffenes Kind mit einer intrakraniellen Blutung hatten.Bei allen anderen Schwangerschaften sollte die Anwendung von IVIG besprochen und, falls angezeigt, vor der 24. Schwangerschaftswoche begonnen und bis zur Geburt des Kindes fortgesetzt werden.In einigen Fällen wird diese Dosierung auf 2 g / kg erhöht und / oder mit einer Prednisolon- Behandlungkombiniert,abhängig von den genauen Umständen des Einzelfalls.

In einer Überprüfung stellten sie fest, dass die alleinige Gabe von IVIG während der Schwangerschaft bei 98,7% der behandelten Schwangerschaften eine intrakranielle Blutung verhinderte (4 Fälle traten bei 315 Schwangerschaften auf).Dies ist eine ähnliche Schätzung wie bei einer früheren Überprüfung, bei der die Evidenz nur in randomisierten kontrollierten Studien bewertet wurde.Sie fanden auch keinen konsistenten Vorteil der Zugabe von Steroiden zu IVIG.

Das Ziel sowohl der IVIG- als auch der Thrombozyten-Transfusion ist die Vermeidung von Blutungen.Die Ultraschallüberwachung zur Erkennung von Blutungen im Fetus wird nicht empfohlen, da die Erkennung von intrakraniellen Blutungen im Allgemeinen auf eine dauerhafte Hirnschädigung hinweist (es kann keine Intervention durchgeführt werden, um die einmal aufgetretene Schädigung rückgängig zu machen).

Vor der Entbindung ist die Anzahl der fetalen Blutplättchen aufgrund der mit der Cordozentese verbundenen hohen Risiken möglicherweise nicht bekannt (siehe oben).Wenn die Thrombozytenzahl nicht bekannt ist, sollten unterstützte Formen der Entbindung, z. B. eine Pinzette oder ein Ventouse, vermieden werden, um das Risiko einer Schädigung zu verringern.Wenn die Entbindung geplant ist, sollten Antigen-negative Blutplättchen verfügbar sein, falls die Blutplättchenzahl des Kindes bei einer Nabelschnurblutprobe niedrig ist.

Nach der Geburt

Die am schnellsten wirksame Behandlung bei Säuglingen mit schwerer Blutung und / oder einer sehr niedrigen Thrombozytenzahl (lt;30.000 μL ⁻¹) ist die Transfusion kompatibler Thrombozyten (dh Thrombozyten eines Spenders, dem wie der Mutter das verursachende Antigen fehlt).Wenn Antigen-negative Blutplättchen nicht verfügbar sind, sollten Standard-Neugeborenen-Blutplättchentransfusionen verabreicht werden, bis Antigen-negative Blutplättchen verfügbar werden.Wenn eine Blutplättchentransfusion nicht sofort verfügbar ist, kann dem Säugling IVIG (1 g / kg) verabreicht werden. Dies hat jedoch keinen Einfluss auf die Blutplättchenzahl vor 24 bis 72 Stunden.

Bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen ist sofort eine Thrombozyten-Transfusion erforderlich.Wenn lebensbedrohliche Blutungen auftreten, beispielsweise eine intrakranielle Blutung, muss die Thrombozytenzahl erhöht werden, um das Risiko weiterer Blutungen zu verringern (gt; 100.000 μL ⁻¹).

Jeder Säugling mit Verdacht auf NAIT sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Geburt einen Ultraschall des Kopfes erhalten, um sicherzustellen, dass keine Anzeichen einer intrakraniellen Blutung vorliegen.

Wenn der Säugling eine Thrombozytenzahlgt; 30.000 μl ⁻¹und keine Anzeichen von Blutungen aufweist, kann das Baby mit Blutbildern überwacht werden, bis sich das Blutbild wieder normalisiert, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.In der Vergangenheit wurdendem SäuglingInfusionen von IVIG (1 g / kg / Tag für zwei Tage) verabreicht, und es wurde gezeigt, dass sie die Thrombozytenzahl schnell erhöhen.IVIG- und Thrombozyten-Transfusionen sind jedoch auch mit Schäden verbunden und sollten daher vermieden werden, wenn sie nicht erforderlich sind.

Wenn eine Mutter nach einer ersten betroffenen Schwangerschaft Pläne für eine nachfolgende Schwangerschaft hat, sollten Mutter und Vater auf Thrombozytenantigene typisiert und die Mutter auf Alloantikörper untersucht werden.Tests sind in Referenzlabors (z. B. ARUP) erhältlich. DNA- Tests des Vaters können verwendet werden, um die Zygosität des beteiligten Antigens und damit das Risiko für zukünftige Schwangerschaften zu bestimmen (wenn das Antigen homozygot ist, sind alle nachfolgenden Schwangerschaften betroffen, wenn es heterozygot ist, besteht für jede nachfolgende Schwangerschaft ein Risiko von ungefähr 50%)..Während nachfolgender Schwangerschaften kann der Genotyp des Fetus auch bereits in der 18. Schwangerschaftswoche mittels Fruchtwasseranalyse oder mütterlichem Blut bestimmt werden, um das Risiko für den Fötus endgültig zu bestimmen.

Verweise

Externe Links

• http://www.adhb.govt.nz/newborn/Guidelines/Blood/Platelets/NAIT.htm