Alloimmunität (manchmal auch Isoimmunität genannt) ist eine Immunantwort auf Nicht-Selbst- Antigene von Mitgliedern derselben Spezies, die Alloantigene oder Isoantigene genannt werden. Zwei Haupttypen von Alloantigenen sind Blutgruppenantigene und Histokompatibilitätsantigene. Bei der Alloimmunität erzeugt der Körper Antikörper (sogenannte Alloantikörper) gegen die Alloantigene, die transfundiertes Blut, allotransplantiertes Gewebe undin einigen Fällensogar den Fötus angreifen. Die Alloimmunreaktion ( Isoimmunreaktion) führt zu einer Abstoßung des Transplantats, die sich in einer Verschlechterung oder einem vollständigen Verlust der Transplantatfunktion äußert.Im Gegensatz dazu ist Autoimmunität eine Immunantwort auf die eigenen Antigene.(Die allo- prefix bedeutet „andere“, wohingegen die auto- prefix Mittel „Selbst“.) Alloimmunisierung ( isoimmunization) ist der Prozess alloimmune zu werden, das heißt, die entsprechenden Antikörper zum ersten Mal zuentwickeln.
Alloimmunität wird durch den Unterschied zwischen denProdukten von hoch verursacht polymorphe Gene, vor allem Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes, des Spenders und desTransplantatempfänger.Diese Produkte werden von T-Lymphozyten und anderen mononukleären Leukozyten erkannt,die das Transplantat infiltrieren und es beschädigen.
Eine Bluttransfusion kann dazu führen, dass Alloantikörper auf die transfundierten Zellen reagieren, was zu einer Transfusionsreaktion führt. Selbst bei Standard- Blutverträglichkeitstests besteht das Risiko einer Reaktion gegenandere menschliche Blutgruppensysteme als ABO und Rh.
Eine hämolytische Erkrankung des Fötus und des Neugeborenen ähnelt einer Transfusionsreaktion dahingehend, dass die Antikörper der Mutter die Antigene des Fötus nicht tolerieren können, was passiert, wenn die Immuntoleranz der Schwangerschaft beeinträchtigt ist.In vielen Fällen greift das mütterliche Immunsystem die fetalen Blutzellen an, was zu einer fetalen Anämie führt.HDN reicht von leicht bis schwer.Schwere Fälle erfordern intrauterine Transfusionen oder eine frühzeitige Entbindung, um zu überleben, während milde Fälle möglicherweise nur eine Phototherapie bei der Geburt erfordern.
Akute Abstoßung wird durch Antigen-spezifische Th1- und zytotoxische T-Lymphozyten verursacht. Sie erkennen transplantiertes Gewebe aufgrund der Expression von Alloantigenen.Eine Transplantation wird in den ersten Tagen oder Wochen nach der Transplantation abgestoßen.
Hyperakute und beschleunigte Abstoßung ist eine Antikörper-vermittelte Immunantwort auf das Allotransplantat.Das Blut des Empfängers enthält bereitsvor der Transplantationzirkulierende Antikörper - entweder IgM oder Antikörper, die durch vorherige Immunisierung (z. B. durch wiederholte Bluttransfusion ) entstanden sind.Im Falle einer hyperakuten Abstoßung aktivieren Antikörper das Komplement ;Darüber hinaus kann die Reaktion durch Neutrophile verstärkt werden.Diese Art der Abstoßung ist sehr schnell, das Transplantat wird wenige Minuten oder Stunden nach der Transplantation abgestoßen.Eine beschleunigte Abstoßung führt zurAktivierung von Phagozyten und NK-Zellen (nicht des Komplements) über ihre Fc-Rezeptoren, die Fc-Teile von Antikörpern binden.Die Abstoßung des Transplantats erfolgt innerhalb von 3 bis 5 Tagen.Diese Art der Abstoßung ist eine typische Reaktion auf Xenotransplantationen.
Die chronische Abstoßung ist noch nicht vollständig verstanden, aber es ist bekannt, dass sie mit der Alloantikörper- und Zytokinproduktion verbunden ist. Das Endothel der Blutgefäße wird beschädigt, daher wird das Transplantat nicht ausreichend mit Blut versorgt und durch fibröses Gewebe ( Fibrose ) ersetzt.Es dauert mindestens zwei Monate, um das Transplantat auf diese Weise abzulehnen.
CD4 + - und CD8 +-T-Lymphozyten sowie andere mononukleäre Leukozyten (ihre genaue Funktion bezüglich des Themas ist nicht bekannt) sind an der Abstoßung beteiligt. Dabei spielen auch B-Lymphozyten, NK-Zellen und Zytokine eine Rolle.
Die humorale (Antikörper-vermittelte) Abstoßung wird durch B-Lymphozyten des Empfängers verursacht, die Alloantikörper gegen Spender-MHC-Klasse-I- und -II-Moleküle produzieren.Diese Alloantikörper können das Komplement aktivieren - dies führt zur Lyse der Zielzellen.Alternativ werden Spenderzellen mit Alloantikörpern beschichtet, die die Phagozytose durch Fc-Rezeptoren von mononukleären Leukozyteninitiieren.Der Mechanismus der humoralen Abstoßung ist relevant für hyperakute, beschleunigte und chronische Abstoßung.Die Alloimmunität kann auch durch neugeborene B-Zellen reguliert werden.
Die Cytokin-Mikroumgebung, in der CD4 +T-Lymphozyten Alloantigene erkennen, beeinflusst die Polarisation der Immunantwort signifikant.
NK-Zellen können auch direkt auf das transplantierte Gewebe abzielen.Dies hängt vom Gleichgewicht der aktivierenden und inhibitorischen NK-Zellrezeptoren und von ihren vom Transplantat exprimierten Liganden ab.Rezeptoren der KIR - Familie( Killer-Cell Immunglobulin-like Rezeptor ) binden konkrete MHC-Klasse-I-Moleküle.Wenn das Transplantat diese Liganden auf seiner Oberfläche hat, kann die NK-Zelle nicht aktiviert werden (KIR-Rezeptoren liefern ein inhibitorisches Signal).Wenn diese Liganden fehlen, gibt es kein inhibitorisches Signal und die NK-Zelle wird aktiviert.Es erkennt Zielzellen durch "Missing-Self-Strategie" und induziert ihre Apoptose durch die Enzyme Perforin und Granzyme, die aus seinem zytotoxischen Granulat freigesetzt werden.Alloreaktive NK-Zellen sezernieren auch proinflammatorische Zytokine IFN- amp; ggr; und TNF- amp; agr;, um die Expression von MHC-Molekülen und kostimulatorischen Rezeptoren auf der Oberfläche von APCs ( Antigen-präsentierende Zellen ) zu erhöhen. Dies fördert die APC-Reifung, was zu einer Amplifikation der T-Zell-Alloreaktivität mittels eines direkten und auch indirekten Weges der Alloantigen-Erkennung führt (wie nachstehend beschrieben).NK-Zellen sind ebenfalls in der Lage, Foxp3 +regulatorische T-Lymphozytenabzutötenund die Immunantwort von der Transplantattoleranz auf ihre Abstoßung zu verlagern.Neben der Fähigkeit von NK-Zellen, die APC-Reifung und die T-Zell-Entwicklung zu beeinflussen, können sie wahrscheinlich die Alloimmunreaktion auf transplantiertes Gewebe reduzieren oder sogar verhindern - entweder durch Abtöten der Spender-APCs oder durch entzündungshemmende Zytokin-IL-10- und TGF-β-Sekretion.Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass sich NK-Zell-Subpopulationen in der Alloreaktivitätsrate und in ihrem immunmodulatorischen Potenzial unterscheiden.Bei Immunsuppressiva sind die Auswirkungen auf NK-Zellen im Vergleich zu T-Zellen geringer.
Alloantigen-Erkennung
Alloantigen auf der APC-Oberfläche kann von den T-Lymphozyten des Empfängers auf zwei verschiedenen Wegen erkannt werden:
Aktivierung von T-Lymphozyten
T-Lymphozyten sind unter zwei Bedingungen vollständig aktiviert:
Die Alloimmunreaktion kann durch proinflammatorische Zytokine und durch CD4 +T-Lymphozyten verstärkt werden, die für die APC-Reifung und die IL-2-Produktion verantwortlich sind.IL-2 ist entscheidend für die Entwicklung von Gedächtnis-CD8 +-T-Zellen. Diese Zellen können nach der Transplantation ein ernstes Problem darstellen.Als Folge der Exposition gegenüber verschiedenen Infektionen in der Vergangenheit haben sich im Körper des Patienten Antigen-spezifische T-Lymphozyten entwickelt.Ein Teil von ihnen wird als Gedächtniszellen im Organismus aufbewahrt, und diese Zellen könnten ein Grund für „Kreuzreaktivität“ sein - Immunantwort gegen nicht verwandte, aber ähnliche Transplantat-Alloantigene.Diese Immunantwort wird als sekundär bezeichnet und ist schneller, effizienter und robuster.
Transplantiertes Gewebe wird vom immunkompetenten Empfänger akzeptiert, wenn es in Abwesenheit von Immunsuppressiva und ohne histologische Anzeichen einer Abstoßung funktionsfähig ist.Der Wirt kann ein anderes Transplantat vom gleichen Spender annehmen, aber das Transplantat von einem anderen Spender ablehnen.Die Transplantatakzeptanz hängt vom Gleichgewicht der proinflammatorischen Th1-, Th17-Lymphozyten und der entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen ab.Dies wird, wie bereits erwähnt, durch die Zytokin-Mikroumgebung beeinflusst, in der CD4 +T-Lymphozyten aktiviert werden, sowie durch das Entzündungsniveau (da Krankheitserreger, die in den Organismus eindringen, das Immunsystem in unterschiedlichem Maße aktivieren und eine proinflammatorische Zytokinsekretion verursachen, unterstützen sie daher die Abstoßung).Immunsuppressiva werden verwendet, um die Immunantwort zu unterdrücken, aber die Wirkung ist nicht spezifisch.Daher kann der Organismus viel leichter von der Infektion betroffen sein.Ziel der zukünftigen Therapien ist es, die Alloimmunreaktion gezielt zu unterdrücken, um diese Risiken zu vermeiden.Die Toleranz könnte durch Eliminierung der meisten oder aller alloreaktiven T-Zellen und durch Beeinflussung des Verhältnisses von alloreaktiven Effektor-regulatorischen T-Lymphozyten zugunsten von regulatorischen Zellen erreicht werden, die alloreaktive Effektorzellen hemmen könnten.Ein anderes Verfahren würde auf einer kostimulatorischen Signalblockade während der Aktivierung alloreaktiver T-Lymphozyten beruhen.
